Фармакологическая модуляция митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала
Страница 1

Материалы » Участие митохондриального АТФ-ингибируемого калиевого канала в адаптации животного к гипоксическому состоянию » Фармакологическая модуляция митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала

Классификация митоКАТФ как селективного К+ канала, напоминающего изоформу цитоКАТФ, следует, в основном, из того, что оба канала имеют общие активаторы и ингибиторы. В настоящее время обнаружено большое количество подобного рода фармакологических агентов [51]. Эти данные обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Модуляторы цитоплазматического и митохондриального КАТФ каналов.

Модуляторы

митоКАТФ

митоКАТФ и цитоКАТФ

цитоКАТФ

Активаторы

диазоксид

никорандил

BMS-180448

BMS-191095

ДЕБ

Тестостерон

УДФ

кромакалим

пинацидил

Р-1060

силденафил

изофуран

EMD60480

априкалим

P-1075

β- эстрадиол

МСС-134

Ингибиторы

5-HD

МСС-134

глибенкламид

HMR1098(1833)

Глимепирид

Селективность действия модулятора зависит от типа изучаемых клеток, условий эксперимента и, в основном, от используемых концентраций. Диазоксид и никорандил, например, активируют не только митоКАТФ, но в более высоких концентрациях также активируют и цитоКАТФ [16,58]; 5-HD помимо митоКАТФ ингибирует при низких значениях рН цитоКАТФ, активируемый АДФ [47].

Известно, что MCC-134, аналог априкалима, в поджелудочной железе ингибирует, а в гладкой мускулатуре активирует КАТФ каналы. Недавно было показано, что этот препарат ингибирует митоКАТФ, но активирует цитоКАТФ в кардиомиоцитах.

Недавно, в лаборатории митохондриального транспорта было показано, что дифосфонуклеотиды являются активаторами канала, причем наиболее выраженный эффект наблюдался при активации канала УДФ.

Было показано, что дифосфонуклеотиды, такие как АДФ и ГДФ активируют реконструированную в БЛМ канальную субъединицу [29,43]. Данные по активирующему действию ГДФ в дальнейшем были подтверждены и другими исследователями [12]. Недавно было показано, что в ряду дифосфонуклеотидов наиболее эффективным является уридиндифосфат (УДФ) [42]. Этот фосфонуклеотид в микромолярных концентрациях активирует митоКАТФ. Для активации цитоКАТФ нужны значительно большие концентрации УДФ [8]. Реконструированный в БЛМ канал (митоKIR), после ингибирования АТФ, полностью реактивируется 20 мкМ УДФ. В интактных митохондриях, где присутствуют обе субъединицы, канал реактивируется теми же концентрациями УДФ, и эта активация снимается глибенкламидом и 5-НD [42]. Следовательно, участок связывания УДФ локализуется на канальной субъединице.

Функцию метаболических регуляторов могут выполнять также гормоны. Еще на первых этапах исследования митоКАТФ в лаборатории митохондриального транспорта обнаружено, что прогестерон ингибирует его канальную субъединицу. В настоящее время появились данные о том, что женский половой гормон b-эстрадиол является, вероятно, активатором митоКАТФ, так как он обладает кардиопротекторным действием, которое снимается 5-НD [61].

Мужской половой гормон – тестостерон, также оказывал как активирующее митоКАТФ, так и кардиопротекторное действие [20]. При измерении активности митоКАТФ по флуоресценции флавопротеидов в митохондриях сердца, а также методом петч-кламп по регистрации электрических характеристик мембран митопластов было установлено, что тестостерон вызывал окисление флавопротеидов и активацию каналов. Оба эффекта зависели от присутствия в среде К+ и были чувствительны к АТФ. Показано, что тестостерон оказывал эффект только на митоКАТФ и не влиял на цитоКАТФ [20].

Каналы, образованные в БЛМ белком с молекулярной массой 55 кДа, регулируются АТФ, как было ранее показано [3], который способен значительно снижать проводимость модифицированной белком мембраны. Ионы Mg2+ не оказывали значительного влияния на ингибирование канала АТФ.

В интактных митохондриях можно также наблюдать АТФ-зависимый транспорт калия, используя модель энергозависимого входа калия. АТФ в присутствии MgCl2 способен был подавлять энергозависимый вход калия в митохондрии. Однако, в отличие от данных, полученных при реконструкции этого белка в искусственные мембраны, действующая концентрация АТФ значительно ниже. Другим отличием является абсолютная необходимость Mg2+ для ингибирования АТФ в случае интактных митохондрий, в то время как при реконструкции белка с Мr 55 кДа в БЛМ, Mg2+ не оказывает существенного влияния на эффект ингибирования калиевого канала АТФ.

Различия в действии Mg2+, возможно, объясняются тем, что Mg2+ - связывающий участок локализован на регуляторной субъединице канала. Связывание регуляторной субъединицы с магнием увеличивает, вероятно, сродство к АТФ каналообразующей субъединицы.

Страницы: 1 2


Это интересно:

Прокариотический геном
У бактерий обычно имеется одна замкнутая хромосома, содержащая до 4000 отдельных генов, необходимых для поддержания жизнедеятельности и размножения бактерий, то есть бактериальная клетка гаплоидна. Рис. 2. Геном бактерий - нуклеоид в в ...

Обсуждение результатов
Введение СП в сочетании с ПНЖК в атерогенный рацион оказало существенное влияние на развитие атеросклеротических процессов и на процессы ПОЛ. Вероятнее всего, это связано с антиоксидантными свойствами СП. Липидограмма плазмы эксперемента ...

Размножение
Размножение - важнейший период жизни, который должен наступать тогда, когда сложились максимально благоприятные условия для появления жизнеспособного потомства. Из-за этого птицы приступают к размножению только при наличии ряда факторов, ...